Ar 95 proc. vakcinos veiksmingumas reiškia, kad iš šimto paskiepytų žmonių susirgti gali penki, kuo skiriasi klinikinių tyrimų metu ir realiame gyvenime matuojamas paskiepytųjų šansas išvengti COVID-19 ar bent jau sunkios šios ligos formos, ar "Johnson&Johnson" skiepai – tokie pat kaip "Sputnik V"? Atsakymai į šiuos ir į kitus "Kauno dienos" klausimus – interviu su Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centro ir Medicinos fakulteto profesore imunologe dr. Aurelija Žvirbliene.

Lyginamos grupės

– Skelbta, kad "Pfizer / BioNTech" vakcinos veiksmingumas – 95 proc., "Modernos" – 94,5, "AstraZenecos" – 94,5, "Johnson&Johnson" – 66 proc. Kaip skaičiuojamas šis rodiklis?

– Yra speciali formulė, į kurią visų pirma įeina užsikrėtimo atvejų santykis placebo ir vakcinos grupėse trečios klinikinių tyrimų fazės metu. Į šios fazės tyrimus įtraukiama keliasdešimt tūkstančių savanorių, iš kurių pusei sušvirkščiama vakcina, o kitai pusei – placebas. Tada laukiama, kiek žmonių vienoje ir kiek kitoje grupėje natūraliu būdu užsikrės simptomine koronavirusine infekcija, ir suskaičiuojama, kokią dalį sudaro vienos ir kitos grupės dalyvių. Paskui išvedamas šių procentų santykinis skirtumas.

– Vadinasi, jei nė vienas iš paskiepytųjų grupės nesusirgtų, vakcinos veiksmingumas būtų 100 proc. ir, atvirkščiai, jei susirgtų po lygiai iš abiejų grupių, veiksmingumas būtų lygus nuliui? Ką reiškia, kai sakoma, kad vakcinos veiksmingumas 95 proc.?

– Kai sakoma, kad vakcinos veiksmingumas yra 95 proc., tai reiškia, kad iš visų atvejų, kai tiriamiesiems buvo užfiksuotas simptominis COVID-19, 5 proc. buvo vakcinos grupėje, o 95 – placebo.

Tiesa, į vakcinos veiksmingumo skaičiavimo formulę įeina ir viruso paplitimo dažnumas populiacijoje klinikinių tyrimų metu. Nustatomas skaičius, kiek žmonių tiriamųjų grupėje turi  užsikrėsti, kad pagal tai būtų galima spręsti apie vakcinos veiksmingumą. Čia tikrai neužtenka dešimties ar trisdešimties – reikia bent 150 susirgusių COVID-19 simptomine forma tiriamųjų. Jei tyrimo vykdymo metu populiacijoje vidutiniškai užsikrečia maždaug vienas iš šimto, tiriamųjų grupėje turi būti ne mažiau kaip 15 tūkst. žmonių. Paskui palyginami procentai, kiek iš tų 15 tūkst., dalyvavusiųjų klinikiniuose tyrimuose, užsikrėtė vakcinos ir kiek placebo grupėje.

Kai sakoma, kad vakcinos veiksmingumas yra 95 proc., tai reiškia, kad iš visų atvejų, kai tiriamiesiems buvo užfiksuotas simptominis COVID-19, 5 proc. buvo vakcinos grupėje, o 95 – placebo.

Beje, šie skaičiai gali kiek skirtis ir dėl skirtingos metodikos, kurias vakcinų gamintojai taiko nustatydami koronavirusinę infekciją. Pavyzdžiui, vieni simptominę infekciją fiksuoja, kai pasireiškia du ar daugiau simptomų ir yra teigiamas PGR testas, kiti – kai vienas simptomas ir teigiamas PGR testas. Europos vaistų agentūra (EVA), JAV vaistų ir maisto administracija, duodamos leidimą atlikti trečios fazės klinikinį tyrimą, patvirtina tyrimų protokolą, kuriame ir apibrėžiama, kaip bus fiksuojamas veiksmingumas.

Realybėje skaičiai skiriasi

– Kuo skiriasi anglų kalba vartojami terminai "efficiency" ir "efficacy"? Kodėl kai kurių vakcinų atveju jų veiksmingumo procentas pagal šiuos du terminus gana žymiai skiriasi?

– Čia yra painiavos, nes lietuviškai abu žodžius verčiame taip pat – "veiksmingumas". "Efficiency" – tai klinikinių tyrimų metu užregistruotas veiksmingumas, lyginant, kiek užsikrėtė tiriamųjų vakcinos grupėje, o kiek – placebo. Jau prasidėjus gyventojų skiepijimui fiksuojamas "efficacy" – veiksmingumas realiame gyvenime. Šis rodiklis daug ką parodo. Pavyzdžiui, "AstraZeneca" vakcinos, kuria kai kurie žmonės nenori skiepytis, veiksmingumas apsaugant nuo hospitalizacijos, vadinasi, nuo sunkios COVID-19 formos, yra 95 proc. Ir tai jau duomenys, gauti realiame gyvenime, lyginant kelių milijonų žmonių atvejus.

Izraelis, kuris skiepijo "Pfizer / BioNTech" vakcina, patvirtino, kad realiame gyvenime šios vakcinos veiksmingumas apsaugant nuo sunkių ligos formų yra 95 proc.

Škotija skiepijo ir "AstraZeneca", ir "Pfizer / BioNTech". Lyginant hospitalizacijos riziką, "AstraZenecos" veiksmingumas buvo 95 proc., o "Pfizer / BioNTech" – 85 proc. Vis dėlto lyginti sunku, nes gal viena vakcina skiepyti vyresni asmenys, kita – jaunesni, bet abiejų vakcinų veiksmingumas realiame gyvenime labai aukštas.

Vakcinos veiksmingumas vykdant klinikinius tyrimus ("efficiency") buvo skaičiuojamas pagal pajutusių simptomus (o jie būna subjektyvūs) ir PGR tyrimą pasidariusių tiriamųjų užsikrėtimo atvejus, kai dar nebuvo tokio rodiklio, kiek vakcina apsaugo nuo hospitalizacijos, tai yra sunkios COVID-19 formos ("efficacy"). Taigi natūralu, kad šiais dviem terminais apibrėžiami vakcinų veiksmingumo skaičiai kiek skiriasi.

– Tad kaip susigaudyti, kurios iš jau patvirtintų EVA vakcinų veiksmingiausios?

– Pagal klinikinių tyrimų duomenis, "Pfizer / BioNtech" ir "Moderna" veiksmingesnės, bet pagal Škotijoje atliktą tyrimą išeitų, kad realiame gyvenime efektyvesnė "AstraZeneca", nes ji dažniau apsaugo nuo hospitalizacijos, t.y. nuo sunkių ligos formų.

Duomenų dar nėra tiek, kad jų pagrindu būtų galima aiškiai atsakyti, kuri vakcina geriausiai apsaugo nuo COVID-19. Bet jau akivaizdu, kad visos, kurios yra patvirtintos EVA, apsaugo nuo sunkių ligos formų.

– Gal turite žinių, kurios iš tų vakcinų, kurias ketina naudoti Lietuva, galėtų būti netrukus patvirtintos EVA ir koks jų deklaruojamas veiksmingumas?

– Galbūt netrukus bus patvirtinta "Novavax" vakcina, kuri yra gerai žinomo, tradicinio formato. Jos sudėtyje yra koronaviruso S baltymas ir adjuvantas, kuris sustiprina imuninį atsaką, Tokio tipo vakcinos mums jau gerai pažįstamos, naudojamos apie 30 metų, pavyzdžiui, vakcina nuo hepatito B viruso, žmogaus papilomos viruso, B tipo meningokoko. Veiksmingumo duomenys bus žinomi, baigus trečios fazės klinkinius tyrimus ir užregistravus vakciną.

Užteks vienos dozės

– Balandį ir Lietuvoje bus skiepijama "Johnson&Johnson" vakcina. Skelbta, kad jos veiksmingumas vos 66 proc., todėl JAV, kur ji patvirtinta jau anksčiau, ja skiepytis nori ne visi. Ar ji mažiau veiksminga, nes skiepijama viena doze, o ne dviem, kaip kad kitomis jau patvirtintomis EVA?

– "Johnson&Johnson" vakcina yra tokio pat formato kaip "AstraZeneca", tik jos užtenka vienos dozės. Pagal imunologinius dėsnius, norint, kad susiformuotų ilgalaikis atsakas, skiepą reikėtų pakartoti – antra dozė skirta patvirtinti ir prailginti imuninį atsaką. Ir vakcinų nuo kitų ligų atveju vienos dozės visam gyvenimui neužtenka, skiepijama pakartotinai, tik skiriasi intervalas.

Bet "Johnson&Johnson" – vienintelis vakcinos gamintojas, kuris atliko klinikinius tyrimus tiek su viena doze, tiek su dviem, todėl gali sakyti, kad jų vakcina tinka skiepyti ir viena doze, nes laikotarpiu, per kurį iki vakcinos registravimo stebėjo tiriamuosius (o tai, kaip ir kitų vakcinų atveju, buvo apie du tris mėnesius), vakcinos apsauginis poveikis pakankamas.

Tačiau visų vakcinų atveju niekas dar nežino, kas bus net po pusės metų, nes tokių duomenų dar neįmanoma turėti. Jei "Johnson&Johnson", ištyrę savo savanorius po pusmečio, pamatys, kad imuninis atsakas yra smarkiai sumažėjęs, galės pasiūlyti, kad reikia antros dozės. Bet dabar siūloma viena, ir tai gali palengvinti situaciją siekiant stabdyti viruso plitimą, o šiuo metu, kai COVID-19 labai plinta, tai labai svarbu.

– Ar "Johnson&Johnson" vakcina tikrai labai panaši į rusišką "Sputnik V"?

– "Johnson&Johnson" ir "Sputnik V" vakcinos pirmoje dozėje kaip vektorius (nešiklis) naudojamas žmogaus 26 tipo adenovirusas, kuris į paskiepyto žmogaus ląsteles įneša modifikuotą koronaviruso geną. Bet rusiškos vakcinos antroje dozėje yra kitas – 5 tipo adenovirusas, o "Johnson&Johnson" antros dozės visai nėra.

Be to, kiekvienas gamintojas turi savų technologinių niuansų. Jei naudojamas tas pats virusinis vektorius, tai nereiškia, kad vakcinos identiškos.

Tikrinami ne tik dokumentai

– ES šalių pozicija – skiepyti ar neskiepyti rusiška vakcina – išsiskyrė. Ar yra patikimų duomenų apie "Sputnik V"?

– Didžiausia rizika ir yra dėl patikimų duomenų trūkumo. Specialistai, kurie atsakingi už vakcinos registravimą, atidžiai analizuoja gamintojo pateiktus dokumentus. Jei vakcina būna užregistruota, vadinasi, tų duomenų užtenka ir jie patikimi.

– Kaip EVA tikrina duomenis – tik skaitydama gamintojo pateiktus dokumentus?

– Taip, jie labai atidžiai nagrinėja pateiktus dokumentus, bandymuose dalyvavusių tiriamųjų bylas, bet ne tik. Ekspertai važiuoja ir tikrina gamybos vietas, kurios turi atitikti labai griežtus reikalavimus, atlieka kitas procedūras. Gamintojai, pavyzdžiui, "Pfizer / BioNTech", "AstraZeneca", kurių vakcinos buvo taip greitai užregistruotos, įsileido ekspertus ir ankstesnėse tyrimų fazėse, vakcinas registruojančioms agentūroms teikė tarpinius rezultatus, kad pagreitintų registracijos procesą.

Kriterijus – laikas

– "AstraZeneca" antra doze iš pradžių skiepijo po 28 dienų, dabar – po trijų mėnesių. Ar didesnis intervalas nemažina efektyvumo?

– Nuo pat pradžių "AstraZeneca" buvo nurodžiusi, kad intervalas tarp dozių – nuo keturių iki dvylikos savaičių, taip nurodyta ir vakcinos registracijos dokumentuose. Palyginus vakcinos veiksmingumą nustatyta, kad jei intervalas tarp dozių ilgesnis, efektyvumas aukštesnis.

– Laikinai sustabdžius skiepijimą "AstraZeneca" vakcina, buvo kilę klausimų, ar galima skiepyti pirma doze vieno, o antra – kito gamintojo vakcina?

– Tokie tyrimai dabar atliekami. Kol kas nėra tokios rekomendacijos, bet tikėtina, kad ateityje bus galima skiepytis skirtingų gamintojų vakcinomis

– Ar vakcinų veiksmingumo rodikliai rodo, kad jos saugo ir nuo besimptomių COVID-19 atvejų? Juk klinikinių tyrimų metu jie nebuvo tirti.

– Klinikinių tyrimų dalyviams PGR testai buvo daromi tik tais atvejais, jei žmogus pajusdavo užsikrėtimo simptomų. Norint užfiksuoti besimptomius atvejus, būtų reikėję visus tyrimuose dalyvavusius savanorius, pavyzdžiui, apie 40 tūkst., kas savaitę testuoti. Nė vienas vakcinų gamintojas to nedarė. Tad į klausimą, kiek vakcina apsaugo nuo besimptomių atvejų, registruojant vakciną nebuvo atsakyta.

Dabar tokie duomenys jau pradėti rinkti. JAV atliktas tyrimas apie "Pfizer / BioNTech" vakciną. Žmonėms, kurie hospitalizuoti ne dėl COVID-19, o dėl kitų ligų, buvo atliekamas PGR testas. Nustačius pacientų, sergančių besimptome forma, skaičių, buvo lyginama, kiek tokių buvo tarp paskiepytų ir kiek tarp nepaskiepytų. Nustatytas vakcinos poveikis nuo besimptomės koronaviruso infekcijos – per 70 proc., vadinasi, jei po antro skiepo praėjo ne mažiau kaip dvi savaitės, esi 70 proc. apsaugotas nuo besimptomės infekcijos.

Šiandien labai svarbus kriterijus – laikas: kurią vakciną greičiau gauni, ta ir leistų jaustis saugiau.

– Kuri vakcina sukelia daugiausia nepageidaujamo stipraus šalutinio poveikio?

– Čia geriau galėtų atsakyti Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba (VVKT), kuri tai registruoja. Kiek žinau, nepageidaujamų reakcijų dalis skiepijant skirtingomis vakcinomis yra panaši, tik po "AstraZenecos" jos dažniau būna po pirmos, o "Pfizer / BioNTech" – po antros dozės.

– Ar skelbiama pasaulinė statistika apie mirties atvejus pasiskiepijus?

– Čia taip pat tiksliau pasakytų VVKT. Kai skiepijami milijonai, neišvengiama, ypač skiepijant vyresnio amžiaus žmones, kad ištikusi mirtis sutampa su skiepijimo laikotarpiu. Ar tai susiję su vakcina, duomenų nežinau.

– Kurios vakcinos efektyvesnės prieš britiškąją ir Pietų Afrikos Respublikos (PAR) viruso atmainą?

– Turimais duomenimis, prieš britiškąją atmainą gerai veikia dauguma vakcinų. Štai Jungtinėje Karalystėje dominuoja būtent ši atmaina, ir skiepijimas labai efektyvus.

Kaip vakcinos veikia PAR atmainą, patikrintų duomenų turi "Johnson&Johnson", nes klinikinius tyrimus atliko ir šioje šalyje. JAV ir PAR atliktų klinikinių tyrimų metu nustatytas "Johnson&Johnson" veiksmingumas beveik nesiskiria.

Žinoma, geriausiai veiksmingumą parodytų tyrimai jau realiame gyvenime, bet duomenų apie tai dar nedaug.

– Kurio gamintojo vakciną rinksitės jūs?

– Pirmiausia lauksiu, kokia vakcina man bus paskirta. Gal iki to laiko atsiras daugiau duomenų, kad būtų koks kriterijus, pagal ką rinktis. Bet nemanau, kad būtų esminis skirtumas. Šiandien labai svarbus kriterijus – laikas: kurią vakciną greičiau gauni, ta ir leistų jaustis saugiau.